Ras är en grupp proteiner som står bakom cirka trettio procent av alla cancerfall. Forskare vid Åbo Bioteknikcentrum har hittat genetiska mutationer som organiserar proteinet i cellen och orsakar cancern.
Text & foto: Nicklas Hägen
För att studera livets minsta enheter – de biologiska cellerna – krävs avancerad teknologi. Akademiforskare Daniel Abankwas forskargrupp vid Åbo Bioteknikcentrum har tack vare fluorescensmikroskopi och datorsimuleringar visat att vissa mutationer i proteinet Ras kan ändra dess organisation i cellens ”skal”, membranet, så att de packas tätare ihop.
Detta leder till att koncentrationen av Ras ökar mycket lokalt – på nanometersmå områden – och därmed blir det associerade signalsystemet mera aktivt. När mutationerna samlas och koncentreras leder det till ökad aktivitet i signalsystemet vilket slutligen kan leda till cancer, en sjukdom som består av en okontrollerad och spridd tillväxt av celler.
Proteinet Ras har en central roll i att kontrollera celltillväxten och på grund av att Ras ofta är muterat är det överaktiverat i många cancerformer. Mutationer i Ras beräknas ligga bakom trettio procent av alla cancerfall.
– I cellens signaleringssystem är Ras antingen av eller på. Problemet i cancer är att Ras inte längre kan knäppas av. Liknande symtom inträffar hela tiden i våra kroppar, men kroppens eget försvarssystem ser vanligtvis till att reparera dem, säger Daniel Abankwa, akademiforskare och gruppledare vid Åbo Bioteknikcentrum.
Ras kallas för ”ett” protein men består egentligen av en grupp på sex till åtta proteiner.
– Det vi har hittat är en genetisk mutation som förändrar organisationen av Ras i membranet. Det här pekar på en ny akilleshäl hos Ras, säger Abankwa.
Att studera Ras i intakta celler är en mindre använd metod inom forskningen, eftersom den kräver avancerade mikroskop. Vanligtvis har forskarna varit tvungna att nöja sig med att studera proteinet i lösningar där cellernas beståndsdelar blandats upp, vilket har förvanskat tolkningarna av processerna.
– Till exempel fäster Ras till membranet med ett slags ankare. Det här är en detalj som är viktigt för dess funktion, men som man har varit tvungen att ignorera eftersom det har varit svårt att på konstgjord väg bygga de naturliga förhållandena och få ankaret att fästa, säger Abankwa.
– I stället för att försöka bygga upp de förhållanden som råder i cellen har vi brutit ned de olika funktionerna i bitar samtidigt som vi sett in i cellen för att få en större överblick över helheten. Det finns en stor drive att försöka hitta rätt sätt att stoppa Ras. Idéerna för hur man ska göra har varit liknande i närmare tjugo år men verktygen för att göra det har blivit mera sofistikerade.
Viktigt för läkemedelsutveckling
Medicinska fynd gjordes tidigare rätt slumpartat genom att iaktta ett läkemedels medicinska verkan. Med dagens kännedom om genetik kan man långt planera hurudana molekyler som behövs för att nå önskad effekt, genom att till exempel få läkemedlet att fästa vid ett protein och blockera dess verksamhet.
Detta angreppssätt har lyckats bra inom behandlingen av till exempel HIV, och det är något liknande som används i behandlingen av cancer. Svårigheten med cancer är dock att det är en mycket ”bred” sjukdom som förekommer i många olika variationer. Därför behövs också en mängd olika preparat för olika variationer av sjukdomen och olika biologiska funktioner som formar den.
Det saknas ännu specifika mediciner mot Ras.
– Det man strävar efter inom medicinen är att slå ut olika funktioner i cellerna som bidrar till sjukdomen för att göra den hanterbar. Vi behöver en cocktail av olika mediciner för att göra det och där är Ras nu i fokus, säger Abankwa.
Nästa steg är att utveckla en medicin som kunde minska Ras aktivitet i signaleringssystemet, och här är universitetens uppgift snarast att visa på möjligheter och förbereda för läkemedelsindustrin genom att visa på olika möjligheter.
– Det har redan gjorts lyckade försök med att förhindra signaler genom membranet och på det sättet minska aktiviteten i Ras. Men där företag går igenom hundratusentals molekyler har vi testat hundratals och inte kommit så långt att vi hittat något som kunde fungera som läkemedel, säger Abankwa.
Svårt att nå Ras
Utmaningen med Ras är att det rent tekniskt är ett svårt protein att nå. Ras är format som en liten boll, vilket gör att det saknar en ficka där läkemedlet kunde fästa sig. För att komma igenom membranet behöver läkemedelsmolekylen dessutom vara tillräckligt liten, vilket i sin tur riskerar att göra molekylen ineffektiv i att spjälka upp de långa proteinbindningarna.
Men även om Ras saknar en naturlig ficka för medicinen att fästa vid, finns det andra möjliga lösningar på problemet.
– Cellerna är inte rigida. Även om Ras behåller formen så rör det hela tiden på sig – lite som löven i ett träd när det blåser – och då kan det uppkomma fickor som man kanske kan utnyttja, säger Abankwa.
Ras tappar sin funktion om man lyckas kapa proteinets kontakt med membranet. Man har inte lyckats göra detta kliniskt, men det är inte ens sagt att det behövs. Eftersom Ras inte är isolerat kan en möjlig lösning ligga i dess nära omgivning.
– Vad vi hoppas kunna göra nu är att störa paketen av Ras-proteiner. Det finns till exempel regulatorer som organiserar paketen och man kunde tänka sig att man försöker komma emellan där. Man måste se på hela komplexet av proteiner, säger Abankwa.
– Få läkemedel är i slutändan framgångsrika i att direkt blockera bindningen av ett protein till ett annat. Proteiner är mycket långa kedjor och läkemedlet skulle behöva vara så stort att det kan bli problem att få det att gå igenom membranet och in i cellen.
Forskningen i Ras vid Åbo Bioteknikcentrum har gjorts tillsammans med samarbetspartners från University of Oxford, Max Planck Institute i Göttingen och Swiss Federal Institute of Technology i Lausanne (EPFL).
Cancer som felsignal
Alla biologiska celler omringas av ett tunt fetthaltigt lager, plasmamembranet, som håller livets reaktioner samman i cellen. Det är livsviktigt för varje enskild cell att kommunicera med sin omgivning, bland annat för att ta upp näring eller för att få signaler som berättar hur den ska växa.
I detta signalsystem är proteinerna typiska förmedlare. De arbetar som små maskiner för att hålla cellen vid liv. Produktionen av protein styrs av generna, som våra celler är fulla av.
När mutationer av generna uppstår, förändras med andra ord produktionen av proteiner och därmed också våra kroppar. När mutationerna samlas och koncentreras leder den ökade aktiviteten i signalsystemet till slut till en okontrollerad och spridd tillväxt av celler: cancer. Det är framför allt när sjukdomen nått ett stadium av spridning som den är farlig.
Onkoproteinet Ras pendlar mellan AV (grön) och PÅ (röd). Cancerframkallande mutationer (den röda pilen) gör att Ras permanent är på.
Daniel Abankwas forskargrupp har visat att vissa mutationer av Ras kan göra att proteinet är ännu aktivare PÅ. Det sker genom ökad anhopning av Ras på insidan av cellmembranet, där proteinet oftast är bundet.