Kan vi bota cancer?

Hösten är cancermedvetenhetens årstid. Under oktober pågår insamlings- och medvetenhetskampanjen för bröstcancer, Rosa bandet, och under november den motsvarande för prostatacancer, Movember. Vi ska i de följande artiklarna bekanta oss med tre olika sätt att närma sig cancer. Genom det får vi veta hur forskarna idag ser på cancer, och kommer också in på forskningspolitik.

Text: Nicklas Hägen

UNGEFÄR VAR tredje finländare insjuknar i något skede av livet i cancer. Det betyder cirka 30 000 människor per år. Även om man lyckas bota runt två tredjedelar av dem, är det ytterst få, om någon, som skonas från att varken drabbas själv eller vara anhörig till eller nära vän med någon som gör det.

Cancerforskningen i Åbo rör sig på alla nivåer från biologisk grundforskning till den läkemedelsforskning som utförs såväl inom universiteten som av läkemedelsindustrin i staden, samt den kliniska forskning som utförs vid Åbo universitetscentralsjukhus. Universiteten, Åbo Akademi och Åbo universitet, med det gemensamma Åbo Bioteknikcentrum är en mycket viktig kugge i hjulet.

Vi börjar med ett stilbrott, lite som att avslöja mördaren i en deckare redan i inledningen:

Lea Sistonen, professor i cell- och molekylärbiologi vid Åbo Akademi, kommer vi någonsin att kunna bota cancer?
– Vi kan göra mycket redan idag. För 20–30 år sedan var till exempel leukemi hos barn väldigt dödlig men idag kan den ofta botas. Mot den bakgrunden kan man tänka att vi inte kan veta hur utvecklingen kommer att gå, säger Sistonen.

– Men personligen tror jag inte vi blir av med cancer, jag tror att det i många fall blir ett tillstånd som patienten kommer att leva med. Det kan vara ett bra liv, som är fallet också med många andra kroniska sjukdomar. Att utveckla bättre mediciner tror jag därför är väldigt, väldigt viktigt och där finns mycket att göra, men tror jag inte vi blir helt av med cancer.

Varför inte?
– Cancern är otroligt anpassningsbar, det har vi redan sett. Den anpassar sig bra till olika förhållanden och hinder vi försöker sätta för den. Men, som sagt, det kan hända att svaret är ett annat om 20 år.

Många olika sjukdomar

Cancerforskningen går hela tiden framåt, men det där stora genombrottet som skulle lösa cancerns gåta en gång för alla har än så länge uteblivit. För varje ny insikt märker man att det blir allt mer komplext att ge ett svar på varför cancer uppstår och vilka processer som ligger bakom den.
Eller ja, den och den. Vi pratar vanligtvis om cancer som en sjukdom, men en kanske mera träffande beskrivning är att det är fråga om en grupp olika sjukdomar med vissa gemensamma nämnare.

Lymfom och leukemi, alltså cancerformer som förekommer i blodcirkulationen, är annorlunda till sin karaktär än till exempel de cancerformer som förekommer i form av fasta tumörer. Men också inom dessa är skillnaderna stora, beroende på till exempel var i kroppen cancern sitter.

Det är i själva verket ännu rörigare. En specifik form av cancer, till exempel bröstcancer eller prostatacancer, verkar inte bestå av en enskild typs celler. Inte bara så att det finns många olika typer av till exempel bröstcancer, där vissa till exempel är hormonbetingade och andra inte, utan så att den enskilda tumören består av många olika slags celler.

– Jag gjorde cancerforskning som doktorand på 1980-talet. Då tänkte man att alla celler i en viss cancerform är likadana, att det finns en cell som blivit en cancercell och sedan fått sina kopior, säger Sistonen.

– Nu tänker man annorlunda. Att det faktiskt är olika slags celler. När man försöker döda cancerceller kan man kanske döda 95 % av cancercellerna, men det kan finnas några få cancerstamceller som man inte fått tag på och det är de som sedan går vidare. Det gemensamma för alla former av cancer är att det är fråga om elakartade och – om man inte kan bota dem – dödliga sjukdomar. Men man kan inte tala om cancer som en sjukdom.

DNA-sekvensen i våra gener har sina molekylära byggstenar, nukleotiderna, uppställda i en viss ordning. Då det sker förändringar, så kallade mutationer, i den här ordningen kan dessa till slut ge upphov till cancer.
– Det sker mutationer varje dag så det är ett mirakel att vi inte alla har cancer hela tiden. Vi har många fina system i kroppen som håller det här under kontroll, säger Sistonen.

Varje gång en cell delar sig finns det ett par, tre kontrollpunkter i cellcykeln som ser om alla kromosomer är ordnade som de ska vara och ser om cellen är färdig att dela på sig. Om det händer något fel elimineras delningen.
Också efter celldelning finns kontrollpunkter i cellen som reagerar på att något gått fel och eliminerar processerna. Apoptos, programmerbar celldöd, eliminerar dåliga celler som inte borde finnas i kroppen.

– Men det kan ske ett antal fel till exempel om kontrollpunkterna inte är som de borde vara – det kanske sker en mutation i en gen som borde koda för ett protein som ska vara i kontrollpunkten, och gör att proteinet saknas eller är fel uppbyggt. Felen ackumuleras och kan till slut leda till cancer, säger Sistonen.

– Vi kan relativt enkelt visa hur enstaka celler blir cancerceller i modellsystem, så vi vet vad som händer eller kan hända. Om cancern finns i form av tumörer är de relativt enkla att bota genom att avlägsna, men det är metastaserna som är problemet, det är de som dödar. Cellerna i tumören kan vara väldigt varierande, och de är inte, som vi tänkte och vissa kanske ännu tänker, homogena. Enstaka celler flyr och använder olika tricks för sin överlevnad också under behandling. Cancerceller utnyttjar kroppens mekanismer väldigt listigt. De är fiffiga i hur de sprids.

Lea Sistonen. Foto: Nicklas Hägen.

En inneboende stress

Sistonen är per definition ingen cancerforskare, i sin forskning undersöker hon cellstress. Hur cellerna till exempel reagerar på förändringar i temperatur, surhetsgrad eller tryck är i sig frågor som är betydligt mera grundläggande till sin natur än mera specifika frågor om hur cancer uppstår eller botas. Samtidigt har det visat sig att cellernas reaktioner på stressfaktorer verkar vara starkt knutna till cancer.

– Vi försöker förstå hur cellerna fungerar normalt och se hur processerna förändras i olika sjukdomstillstånd. Vi använder cellstress som modellsystem. Det betyder att vi undersöker vad som händer i arvsmassan och generna i samband med akut och kronisk stress. Vilka processer aktiveras och vilka tystas ner?

Olika stressfaktorer påverkar konstant våra kroppar. Cellerna kan inte veta om förändringarna är tillfälliga eller permanenta, och sätter omedelbart igång ett stressförsvar – ofta genom att upphöra med all aktivitet och bara vänta.
– Stressförsvarsreaktionerna är evolutionärt riktigt gamla, några av de äldsta funktioner vi har i våra celler, säger Sistonen.

– Även om den vanliga stressreaktionen är att allt fryser till och energimetabolismen minimeras, finns det vissa gener som är aktiva. Vår uppgift är att förstå vilka gener som är aktiva när de andra är tysta, och varför de är det.

Man har märkt att cancerceller klarar stressituationer bättre än kroppens friska celler. Gener som normalt är tysta eller moderat aktiva kan vara hyperaktiva i cancerceller. De facto är cancercellerna beroende av stress, de har inneboende stressfaktorer som håller dem vid liv.

– Vid stress aktiveras vissa gener som producerar proteiner som skyddar cellernas övriga proteiner. Vi talar om chaperoner, förkläden vars uppgift är att se till att cellens normala funktioner är skyddade när förhållandena inte är normala. Det är meningen att de här skyddande funktionerna ska vara aktiva en kort stund och att allt ska återgå till det normala om stressen går över, säger Sistonen.

– Cancercellerna kan utnyttja de här funktionerna också när den yttre stressen saknas. De använder skyddet för att göra sig starkare.
Cellstress, och hur den påverkar mängden skyddande proteiner, kan användas som förklaringsmodell också i många andra sjukdomar, till exempel Parkinsons sjukdom och alzheimer – även om sjukdomsbilden här är en helt annat. Men som vi redan konstaterat är cancer en mycket bred sjukdom, och att det skulle ligga bakom precis alla former av cancer vill Sistonen varken påstå eller helt utesluta.

Cancer tar livet av den som drabbas av den, genom att slå ut kroppens egna funktioner. Paradoxalt nog kan den beskrivas som en mycket stark form av liv.
– Stressreaktionssystemet finns hos lägre organismer i en rätt likadan form, de här mekanismerna har gjort existensen av liv möjligt. Cancer är en mycket primitiv livsform, vars cellers enda uppgift är att dela på sig, säger Sistonen.

– Alla cancerformer kan hoppa över många slags funktioner och hinder. Orsaken till att de kan det är för att de gallrar bort alla sofistikerade funktioner. Deras uppgift är bara att överleva och bli flera. De påminner på det sättet om fosterstadiet, där man bara växer och behöver mera massa.
Man måste börja från system man kan kontrollera

Lea Sistonen sysslar med det som kallas grundforskning. Det betyder att hon söker efter kunskap vars huvudsakliga mål inte är att den ska gå att tillämpa på ett visst sätt, till exempel genom att utveckla ett nytt läkemedel.

Grundforskningen har drabbats hårt av statens nedskärningar. I en förhoppning om att få ekonomin i rullning vill man från statligt håll satsa på det som snabbt ger produkter som kan föras ut på marknaden. Några snabba vinster ger grundforskningen inte.

Det kan verka vettigt, men det riskerar att bädda för en framtida katastrof. Genom att förstå grundläggande fenomen som cellernas stressfaktorer bättre, kan man få nya perspektiv på sjukdomar som cancer och utifrån den kunskapen utveckla läkemedel och andra rehabiliterande metoder. Utan dessa nya insikter blir det också svårare att skapa nya produkter.

– Vi arbetar på cell- och molekylnivå i modellsystem som går att kontrollera. Vi kan undersöka fenomen som eventuellt har betydelse för medicinen, eftersom det bara är i kontrollerade system som man kan upptäcka dem. Om vi går direkt till komplexa biologiska system, som människan ändå är, så har man ingen aning om vad man ska titta på, säger Sistonen.

– Man måste undersöka maskar och flugor och jästceller och möss, enklare system och gå till rötterna med enstaka fenomen, för det är för komplext att försöka gå direkt till människan.

Bruce A. Beutler och Jules A. Hoffmann tilldelades Nobelpriset i fysiologi eller medicin år 2011 efter att ha ökat vår förståelse för immunförsvaret genom att studera bananflugor.
– Vi har en grupp som försöker förstå bananflugors immunitet också i Åbo. Nå, ingen bryr sig om ifall bananflugor är sjuka eller inte, men det är intressant att de har ett immunförsvar mot vissa bakterier och virus, säger Sistonen.

– Bananflugor går att undersöka när man försöker förstå gener, eftersom de har färre gener och de är bättre kartlagda än vad våra egna är. Utan den kunskapen kan man inte gå till det komplexa systemet. Så det är dumt om man inte låter människor som har entusiasm forska i det här. Ok, man kan tänka att man låter någon annan forska i det och sedan ta frukterna av det, men det fungerar inte så.

Från en linjär biologi till system

Forskningen står idag i en punkt där man har undersökt enstaka delar i förenklade system. Man har en hyfsad förståelse av hur signalerna följer varandra då cellen tar emot en stimulus, till exempel en tillväxtfaktor eller en tungmetall, och reagerar på den.

Nästa stora utmaning är att kombinera det man vet till förståelse av större helheter. En svårighet inom sådan så kallad systembiologi är att datamängderna lätt blir enorma.

– Ska cellen bli aktiv och dela på sig när den får en stimulus? Ska den vänta, signalera det vidare till en annan cell eller kanske dö? Vi har undersökt det här linjärt. Det kommer något utifrån som går genom membranet in i cellen och tas emot av någon signalmolekyl, säger Sistonen.

– Men i verkligheten kommer det in en mängd faktorer som integreras i varandras processer, går ihop och påverkar varandra. Alla organ och alla vävnader består av olika slags celler. Cellerna är inte isolerade, utan i växelverkan med varandra.

Sistonen säger att cancerforskningen bättre behöver kopplas ihop med metabolismen.
– Cancerceller är hela tiden i växelverkan med sin omgivning, och de är inte likgiltiga inför den. De kan ”smitta” eller påverka sin omgivning, precis som omgivningen matar cancercellerna och därför också behöver beaktas. De påverkar metastaseringsegenskaperna, tumörerna rör sig ingenstans utan enskilda celler, säger Sistonen.

– Utan den kunskap vi redan har skulle vi inte kunna undersöka det här. Därför är den interdisciplinära forskningen så viktig. Vi behöver människor som kan hantera datorer, för det är så mycket data som produceras och vi kan göra simuleringar och avbildningar i resolutioner vi för några år sedan bara kunde drömma om. Så vi behöver databehandling och tekniker, men vi behöver också läkare och sådana som gör det vi gör. Men det här är fortfarande fråga om grundforskning, och det borde man berätta för beslutsfattarna.

Kalråttor. Foto: Bob Owen, https://www.flickr.com/photos/­bobowen/4252523174, publicerad enligt Creative Commons 2.0.

Kalråttan (Heterocephalus glaber, även kallad nakenråtta) är ett djur som lever i östra Afrika, en råttlik mullvadsgnagare som klarar sig på väldigt lite syre och lever i underjordiska gångar som den gräver med sina framtänder. Kalråttan är brunrosa, mer eller mindre hårlös och ser nästan ingenting. Den rör sig lika snabbt framåt som bakåt, och lever inte helt olikt bin och myror i stora kolonier där bara en hona har förmåga att para sig. En eller två hanar är hennes ”makar” medan resten är arbetare.

Unikt för kalråttan är också att den inte får cancer.
– Kalråttor är bland de mest långlivade organismer man känner till. De är väldigt sociala djur. De kan leva upp till 40 år och ingen har någonsin hittat cancer hos dem. Vanliga råttor, möss och andra gnagare får cancer, men inte de här. Därför använder man dem i forskning, säger Lea Sistonen, professor i cell- och molekylärbiologi vid Åbo Akademi.

Varför kalråttan inte får cancer eller varför den lever så mycket längre än andra djur av samma storlek och i samma omgivning har man ännu inte hittat något svar på.
– Djur i vilda förhållanden får också cancer, även om de ofta dör av andra orsaker, som näringsbrist eller fiender, säger Sistonen.

– Människor lever mycket annorlunda. Det finns säkert en genetisk belastning som kommer av att vi lever skyddat, men sedan har också omgivningen blivit annorlunda. Vi har många kemikalier eller andra mindre naturliga saker i vår omgivning, och det finns säkert en samverkan mellan dem. Antagligen är det fråga om väldigt många faktorer, där till exempel livslängden, livsstilen och den personliga metabolismen alla spelar en roll.