Läkemedel som slår mot de unika egenskaperna i cancerstamceller kan vara mycket effektiva mot uppkomsten och metastaseringen av cancer. Det kan till och med redan nu finnas färdiga läkemedel på marknaden som kan ha en effekt om man använder dem rätt.
Text & Foto: Nicklas Hägen
STAMCELLER ÄR celler som själva inte mognat till specifika typer av celler, till exempel benceller eller hudceller, men ligger bakom utvecklingen av sådana. En bråkdel av kroppens celler är stamceller och de spelar en central roll i till exempel fosterutveckling, tillväxt hos barn och unga, samt hur nya celler bildas efter att de gamla dött på grund av att de levt ut sin livslängd eller skadats.
Under 2000-talet har det allt starkare framkommit att det finns så kallade cancerstamceller, celler som driver utvecklingen av cancerceller och ligger bakom uppkomsten av tumörer. Man antar att det är dessa cancerstamceller som ligger bakom metastasbildning och att cancer rätt ofta har en tendens att återkomma, även om man blivit kvitt tumörerna.
– Hypotesen är att cancerstamcellerna har muterats från vävnadsstamceller eller andra, mera specialiserade stamceller, säger Daniel Abankwa, docent vid Åbo Akademi och gruppledare vid Åbo Bioteknikcentrum.
– Var cancerceller med stamcellsegenskaper specifikt kommer ifrån eller hur de uppkommer genom mutationer och så vidare, det är en akademisk fråga som är öppen för debatt. Men alla bevis jag ser visar att det måste finnas speciella cancerstamceller som är resistenta mot de läkemedel vi har för vanliga cancerceller.
Abankwa forskar i Ras, ett protein i cellens ”skal” som är drivande då cellen delar sig och mognar till en specifik slags cell. Ras är delaktigt i signaleringen mellan en cell och dess omgivning och den är med och sätter igång maskineriet inne i cellen när det är dags för den att aktiveras.
Ras förekommer i tre former: H-, K- och N-Ras. Alla former av Ras har visat sig vara muterade och överaktiva i cancer, men K-Ras har den klart högsta mutationsfrekvensen och verkar vara den form av Ras som påverkar eller rentav driver fram vissa cancercellers stamcellsliknande egenskaper.
– När cancern bär mutationer i K-Ras är prognosen vanligtvis dessutom mycket dyster. Det är i många fall som en dödsdom, säger Abankwa.
Ett uppsving i forskningen
Man var nära att komma åt Ras redan i mitten av 1990-talet, då man utvecklade läkemedel som skulle blockera proteinet från att förankra sig i cellens skal, membranet. Det visade sig dock att Ras kunde förankra sig också på andra sätt än man tänkt sig. Läkemedlets medicinska effekt uteblev och forskningen kring Ras bromsades upp.
Forskningen har igen fått ett starkt uppsving under de senaste fem åren, bland annat genom det amerikanska initiativet Cancer Moonshot, som startades av den amerikanska vicepresidenten Joe Biden.
– En del av besvikelsen på 90-talet berodde på att de flesta fokuserat på H-Ras, och det gör många fortfarande. Det är tydligt att alla former av Ras kan förändra celler och öka tillväxten i tumörer, men K-ras verkar vara det som driver cancercellernas förmåga att vara just cancerceller, säger Abankwa.
Att hitta kärnan i hur de olika kemiska föreningarna manipulerar skeendena i cellen, är enligt Abankwa den stora utmaningen i läkemedelsutveckling.
– Vi har märkt att alla kemiska föreningar vi testar påverkar många olika saker, vilket gör att forskare fokuserar på olika saker och beskriver skeenden på olika sätt. Att nå den verkliga essensen i vad de gör är den svåra delen, säger Abankwa.
– Nu börjar vi ha rätt mycket data som visar att det som gör cancerstamcellsläkemedel effektiva är att de slår mot K-Ras och inte mot H-Ras. Det hjälper oss att söka läkemedel som har den rätta effekten.
Egenskaper från samspel
Abankwa har för tillfället många järn i elden när det gäller att hitta läkemedel mot K-Ras. Hans forskargrupp har redan genom screening av kemiska föreningar hittat klasser av föreningar som specifikt verkar dämpa proteinets aktivitet i stamceller.
– Vi gick igenom 400 föreningar i vår andra screening och hittade 14 som specifikt reagerade med K-Ras. Vi validerade ett halvt dussin av dem och två av dem var lika eller mera potenta än det bästa potentiella läkemedlet mot cancerstamceller vi sedan tidigare känner till. Vi fick en flygande start på forskningen, säger Abankwa.
– Vi såg på en viss klass kemiska föreningar som kommer från bakterier och andra mikrober, och som vi utgående från ett arbete vi gjort tidigare tänkte kunde vara betydelsefullt. Vi hade tur att vi såg på biblioteket med mikrober, men vi känner nu den bakomliggande mekanismen och kan med hjälp av den förklara logiken för hur man hittar nya läkemedel mot cancerstamceller.
En viktig orsak bakom att vissa cancerceller får stamcellsegenskaper verkar vara samspelet mellan K-Ras och ett mycket vanligt protein som finns i nästan alla celler: calmodulin. Det har också en av de mest framstående amerikanska Ras-forskarna, Frank McCormick, visat.
– Jag hade tänkt att calmodulin är ett så vanligt protein som gör så många olika saker att det inte kan vara det som ligger bakom stamcellsegenskaperna i cancerceller, att det måste vara något annat. Efter att ha träffat och diskuterat med Frank slog det mig att vi behöver följa upp en av de starkaste hämmare mot calmodulin vi hittat, ophiobolin A, säger Abankwa.
Abankwas forskargrupp undersöker för tillfället också effekten av ett annat protein, galektin-1, men där har man inte kommit lika långt.
Kliniker sökes
Samtidigt som man går igenom olika molekyler som man hoppas är effektivare än de läkemedel som finns på marknaden, finns också en orsak att gå igenom gamla läkemedel på nytt. Fentiaziner är en grupp gamla antipsykotiska läkemedel som användes – och i viss mån används än idag – för att behandla schizofreni. De har visat sig ha en starkt dämpande effekt på calmodulin.
– I våra undersökningar dämpar de specifikt K-Ras och inte H-Ras och minskar stamcellsegenskaperna hos stamceller i cellodlingar, medan andra undersökningar har visat att vissa fentiaziner effektivt motverkar metastasering och tumörtillväxt.
Dessa läkemedel har använts mot cancer redan i slutet av 1980-talet, men försöken hade ingen större framgång. Orsaken kan vara att man inte testat läkemedlen på rätt patienter.
– Med hjälp av genprofilering kunde man välja patienter som sannolikt reagerar på läkemedlen. Jag hoppas kunna hitta en kliniker som vill testa dem på människor, för läkemedlen är redan godkända för mänskligt bruk och de kunde rädda liv, säger Abankwa.
– Man skulle välja patienter genom att göra en biopsi och analysera generna. Det är väldigt få gener i genprofilen vi söker, bara 13 stycken, vilket borde minska på kostnaderna för analysen. Antipsykotiska läkemedel har förstås neurologiska effekter, så idealet skulle vara att ta bort dem och behålla den calmodulindämpande effekten. Det är något en kemist borde kunna göra.
Samarbete behövs
Det finns ett behov för ett läkemedel mot K-Ras och det kommer antagligen inte att räcka länge förrän man hittar ett, även om forskarna ännu arbetar på en akademisk nivå med att söka en mekanik som förklarar skeendena. Abankwa själv finansieras till hösten 2018 av Finlands Akademi med projektet ”Utveckling av läkemedel mot bröstcancer med K-Ras som mål”.
– När vi gjort screening på kemiska föreningar har det varit mycket småskaligt, ska man göra det mera uttömmande kräver det avtal med och finansiering av läkemedelsföretag, säger Abankwa.
– Jag försöker nu få fram resultat som kunde övertyga dem att investera, men skulle behöva mera pengar och mera folk. För ett år sedan var vi tio personer i min grupp och nu är vi nere på tre. Jag vet att vi kunde bygga något på ett år eller två, och ur företagssynpunkt behöver vi vara snabba för det kommer att komma konkurrerande läkemedel.
Vad är det som säger att det lönar sig att satsa på just det här?
– Ett läkemedel som hämmar K-Ras kan vara en ”helig graal” för cancerforskningen. K-Ras är central för cancerstamcellerna och cancerstamcellerna är centrala för tumören som sådan. Det som görs mot K-Ras kan vara en riktig matchvinnare.
– Många cancermodeller är otillräckliga. Tumörer i människor har en mängd olika mutationer, men när man i forskningen skapar tumörer i möss genom mutationer, använder man sig av en till tre mycket starka mutationer. När man har gjort cellodlingar har man haft svårt att förstå essensen i mutationen. Men det räcker inte att se på mutationen, saker faller på plats först när man fokuserar på stamcellsegenskaperna. Det finns en logik bakom som på ett övertygande sätt visar varför en metastas kan vara så aggressiv och elakartad.
– I till exempel bröst- eller prostatacancer finns det vanligtvis inte stora mutationer i Ras, ändå har vi nått alla våra resultat i bröstcancerceller. När man sätter stamcellsegenskaperna och K-Ras som mål, är läkemedlet mycket effektivt i att döda de här cellerna.
Kommer vi att bota cancer?
– Bota som i att ge en behandling och helt bli kvitt sjukdomen? Vissa förväntar sig att man ska göra cancer till något som liknar en kronisk sjukdom. Andra är så ambitiösa att de säger att de ska bota cancer. Jag skulle säga att cancer borde gå att bota om du kan utplåna cancerstamcellerna.
– Många får en diagnos i slutskedet av livet, så att förlänga livet med tio till tjugo år är så gott som att bota. Vi kanske inte kan bota åldrandet, men vi kunde bota cancer genom att bota mycket som är förknippat med åldrande. Det är en komplicerad process som kräver många insikter ännu. Men jag tror det ska vara möjligt, lite på samma sätt som man behandlar AIDS.
Men kan vi helt bli kvitt cancer?
– Här kommer immunologin in. Om du kan omprogrammera immunförsvaret så att det håller varje del av cancer under kontroll, då har du gjort det. Immunförsvaret är, förutom kanske hjärnan, den enda del av din kropp som är programmerbar. Det är fantastiskt. En kombination av sätt att närma sig cancer på kunde definitivt göra en skillnad, men det görs knappast med bara ett piller.
Calmodulin, kalciumbindande protein som förekommer i alla eukaryota organismer och som fungerar som en regulator av flera olika enzymer. Det kan binda två eller fyra kalciumjoner, beroende på koncentrationen av kalcium i cellen. När calmodulin övergår från att binda två till att binda fyra kalciumjoner ändras dess struktur, så att det binds till olika enzymer och modifierar deras katalytiska förmåga. På så sätt kan kalciumkoncentrationen i cellen, indirekt via calmodulin, påverka enzymers aktivitet.
Källa: Nationalencyklopedin, calmodulin. http://www.ne.se/uppslagsverk/encyklopedi/lång/calmodulin (hämtad 27.10.2016).